结直肠癌是罕见的消化道恶性肿瘤之一，据最新统计数据声明，其病发率和亡故率均位于恶性肿瘤的第三位，严峻恐吓着人类的强健。当前，饮食致使的肥胖已被断定为癌症的一个危机要素，超重和肥胖影响着全宇宙约23亿人。高脂肪、低纤维的“西方”饮食会增进结肠炎症和癌症的产生。在此流程中，胆汁酸的效用逐步被人们注意。胆汁酸是胆汁的要紧成份，在脂肪和胆固醇的消化和汲取中起注意要效用，跟着关联探索的深入，胆汁酸也是要紧的记号分子，在调理肠道炎症反映中起效用。饮食、肠道微处境与免疫形态的平衡影响着胆汁酸效用的功效和方位。即使，人们早就了解到胆汁酸关联代谢与肠道炎症存在繁杂关连，但胆汁酸在结肠癌产生与进展中确实定机制尚未明白，本文重要对胆汁酸与结肠炎症和恶性肿瘤产生的关联性停止综述。
一、胆汁酸与肠道炎症的关联性
早在20世纪50年头，Hofmann报导了“胆汁性肠病”，即普及回肠切除患者涌现泻肚和脂肪泻病症。这即是当前被称为的Ⅰ型或次级胆汁酸汲取不良（bileacidmalabsorption，BAM）的初期描画，其泻肚是由于回肠切除引发的胆汁酸重汲取淘汰而至。这与原发性BAM构成比拟，成因有所不同，原发性BAM是由于纤维母细胞成长因子19（fibroblastgrowthfactor19，FGF19）的构成淘汰而至，而与回肠的组织反常无关。基于动物水准的熟练，学者们视察到，炎病症态下，促炎因子的涌现，一方面经过影响FXR-FGF19调理轴来致使胆汁酸代谢的反常；另一方面，经过统制钠依赖性胆汁酸转运体（apicalsodium-dependentBAtransporter，ASBT）基因的表白，来影响胆汁酸的汲取。从临床及熟练中视察终于所见，肠道炎症与胆汁酸代谢有周密的关连，但胆汁酸对结肠炎症的效用方位，尚未有统一论断。
1.胆汁酸对肠道炎症产生的增进效用
黏膜屏蔽功用（mucosalbarrierfunction，MBF）毁坏的特性是肠通透性（intestinalpermeability，IP）增进，使黏膜泄漏于肠腔中的“侵犯者”，从而触发个别炎症构成。胆汁酸做为肠腔中“侵犯者”效用曾经被探索多年，于今没有疾病被描画为胆汁酸是损伤的重要提倡者。但洪量文件如故觉得胆汁酸可经过关联机制，毁坏MBF，引发炎症的构成。
胆汁酸的细胞*性最后归因于对细胞膜的“洁净剂（detergent）”效用。如鹅脱氧胆酸（CDCA）、胆酸（CA）和熊去氧胆酸（UDCA）引发卵磷脂酰胆碱脂质体损伤，致使疏水性丢失和膜裂解。增进肠上皮细胞的凋亡率。这一机制已在肝细胞的体内探索中获得证明。Powell等和Shekels等的探索证明胆汁酸疏水性的增进与结肠上皮细胞的高凋亡率关联，而胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸的偶联效用犹如能够改观这类影响。
同时，消化道稳态的失衡会坚固胆汁酸的*性。Kakiyama等报导晚期肝强硬患者肠道微生物各类性的淘汰和促炎类群的扩大与胆汁酸池的淘汰关联。在克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者中也视察到了彷佛的表象，个中粪杆菌属、氏菌属、梭菌属、脆弱拟杆菌显然淘汰，而变形菌门的数目有所增进，即大肠杆菌在克罗恩病患者的回肠中富集显然增进。
胆汁酸对肠道MBF的*性效用及其与肠道微生物群的彼此效用的进一步证明见于描画非甾体抗炎药（NSAID）肠病体内模子的关联文件。吲哚美辛和其余NSAID会引发啮齿动物的线性溃疡肠炎，并呈剂量依赖性。当前对这一疾病流程的了解包罗NSAID与表面磷脂的彼此效用和氧化磷酸化的解偶联，这将致使肠道黏膜通透性的增进，而经过统制环氧合酶统制前列腺素的构成又加剧了这一效用。肠道黏膜因而泄漏于胆汁酸的侵犯下。即使NSAID肠病模子遭到学者普及认同，但该模子中议论的胆汁酸侵犯效用，仍未有定论。该模子中肠道炎的病因或许是由于某种特定构成的联结胆酸、再轮回的NSAID或是微生物产品的复合物而至。
2.胆汁酸对肠道炎症产生的守护效用
依据临床视察，阻塞性*疸手术患者通常涌现脓*症和急性肾损伤，增加胆汁酸可减弱脓*症和急性肾损伤，因而猜度胆汁酸在黏膜防备中起效用。除了“有*”代谢阻滞，胆汁酸与肠道微生物组的彼此效用或许对MBF有守护效用。胆汁酸在体内有抗菌效用，同时，一项人体实验显示在运用联结胆汁酸诊疗一周的自愿者，抽取回肠实质物，厌氧菌的增殖数目显然升高。这除了或许的胆汁酸直接抑菌效用外，胆汁酸还或许经过激活法尼醇X受体（farnesoidXreceptor，FXR）而淘汰肠道细菌的增殖，该受体还可向导守护肠道损伤和炎症关联的基因的转录。
胆汁酸与肠道黏膜关联效用有多种方法。在高浓度胆汁酸形态时，黏膜的构成增进。牛*胆酸盐和脱氧胆酸犹如经过核转录因子（NF-κB）和转录成长因子（TGF-β）调理通路增进肠黏膜上皮细胞的转变来增进黏膜的重塑。而在生理浓度下，牛去氧胆酸可经过部份依赖原癌基因c-myc路径增进小肠和大肠上皮细胞的增殖。在小鼠中，熊去氧胆酸的运用显然缓和了非甾体抗炎药性肠病的临床体现，逆转了肠道的通透性，使氧自如基的构成显然淘汰。但是，在另一种模子中，高剂量的熊去氧胆酸被证明具备细胞*性，这一表象当面的机制仍有待进一步的探索。
G卵白偶联胆汁酸受体1（GPBAR-1）是胆汁酸稀奇性联结受体，它的激活也或许对胃肠道损伤起到守护效用，如非甾体抗炎药引发的溃疡。在Tgr5-/-的小鼠中结尾回肠绒毛变短，黏卵白排泄淘汰，接连卵白1（zonulin-1）散布反常。比拟于野生型小鼠，NSAID对这类小鼠可构成更严峻的溃疡。维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）做为胆汁酸的非稀奇性联结受体，它的激活有助于泄漏于葡聚糖硫酸钠（DSS）中的Caco-2细胞坚持上皮细胞的完备性和坚持上皮细胞的周密接连形态。同时，Makishima等也证明了石胆酸（LCA）是VDR受体的强有力的兴奋剂，VDR受体的激活也会向导细胞色素P和CYP3A的表白，这些是石胆酸的解*的要紧物资。除以上效用机制外，胆汁酸还可激活受体路径，经过对免疫细胞的调理来完结对肠黏膜上皮的守护功用。
二、胆汁酸与结肠癌的关联性
结直肠癌的病发机理被觉得是一个多环节流程，在从腺瘤到癌的进展流程中，一般包罗基因的渐变、肠内菌群的反常增殖、饮食的欧化（高饱和脂肪、红肉和加工过的碳水化合物）等多种要素。这个中，饮食的欧化，体现出粪便中次级胆汁酸水准抬高。高浓度的次级胆汁酸会施加不利机体的影响，包罗DNA氧化损伤、炎症、激活NF-κB通路和增进细胞增殖等。因而，反常浓度胆汁酸被觉得是结直肠癌产生的增进因子。
关联探索显示Fxr-/-和Apcmin/+小鼠由于FXR-FGF19轴的负调控升高，致使胆汁酸池失衡，构成易得结直肠癌。早在肥胖与结直肠癌的探索中，曾经明白了高脂肪饮食可增进结直肠癌的沾病危机，这也或许是由于高脂肪饮食致使结肠中次级胆汁酸构成的增从而至。现实上，高脂肪饮食后，高出生理剂量的胆汁酸排入肠内，增进了次级胆汁酸的构成，其充任肿瘤增进剂。次级胆酸的的疏水性会引发膜扰动，从而激活PKC和NADPH氧化酶，从而向导NF-κB的下游激活。这类膜扰动还增进了花生四烯酸的释放，从而构成氧自如基并增进DNA损伤。其它，次级胆酸还向导β-catenin记号传导并增进p53的降解，从而致使结肠癌细胞的增殖和进犯性增进。
在结直肠癌的产生进展流程中，胆汁酸受体也起到必定的效用。比拟于肠上皮细胞，结肠瘜肉中胆汁酸受体-FXR在核酸水准表白量降落，在结肠腺癌中升高的更多。人结肠炎关联肿瘤构成的初期到晚期，FXR核酸水准表白量逐步降落，而且在四种结直肠癌细胞系中均未探测到FXR的表白。一项探索针对例I~IV期的结直肠癌模范、32例瘜肉和例一般模范的免疫机关化学评价显示，大普遍（94%）结直肠癌模范中FXR表白缺失。至此，咱们断定肠癌的病发与FXR的表白关联，这也能够注释，回肠一般比远端结肠具备更高的FXR表白水准，小肠与结肠比拟也具备更低的癌症产生率。
从机制上解析，结直肠癌中FXR表白的缺失是由于FXR启动子的高甲基化而至。不同的结直肠癌细胞系有不同的甲基化水准，DNA甲基转变酶拮抗剂责罚HCT和SW细胞系，会视察到FXR核酸水准表白量的增进，但在CaCO-2和HT29细胞系中未视察到雷同的变动。同时，在人类微卫星不安稳的结直肠癌中，FXR的默默表象有两种机制假如，即微卫星不安稳性（MSI）高肿瘤中，FXR启动子的甲基化将引发该受体的默默；在MSI低肿瘤中，K-RAS记号的激活也将引发FXR受体的默默。
总之，肠内胆汁酸对结直肠癌产生和进展的效用或许与胆汁酸的浓度亲近关联。生理剂量的胆汁酸可经过与FXR、TGR5等受体的联结，构成增进凋亡、细胞革新、统制炎症等效用。但在饮食、肠道微生物等关联要素变换后，影响了胆汁酸的浓度和胆汁酸池的巨细，使其完备了促炎和促癌的效用。同时，在体内稳态失衡后，FXR受体功用的丢失也是致使结直肠癌产生的关键要素。天真探索胆汁酸的功用显然是不许确的，需求联结浓度、处境等关联要素后，再强调胆汁酸的功用，这才是将来探索的方位。
参考文件（见本刊