大家好，今天为大家推送的文献是发表于AdvancedFunctionalMaterials的一篇文章，标题为“PolycatecholMediatedSmallInterferingRNADeliveryfortheTreatmentofUlcerativeColitis”。本文的通讯作者为华东师范大学的程义云教授和四川大学的李乙文研究员。
相比于传统小分子药物，基于小干扰RNA（siRNA）的疗法具有更好的效力和特异性。但目前，siRNA疗法的临床转化受限于载体的递送效率与安全性。因此，开发能够克服siRNA递送中的多重生物障碍、实现高效递送且自身安全性较好的载体至关重要。阳离子聚合物已被广泛用于siRNA递送中，通过离子相互作用和siRNA结合，并通过质子海绵效应、孔洞形成等机制实现溶酶体逃逸。通常而言，具有高电荷密度的高分子量阳离子聚合物或树枝状聚合物能够更好地和siRNA结合，但这往往也会增强*性，降低释放。
此前的研究发现，天然多酚与蛋白质或核酸等生物分子具有较高的亲和力。由此，可利用这一特性构建新型递送系统。儿茶素没食子酸酯（EGCG）等已被用于制备siRNA纳米粒子实现递送。在本文中，作者设计了一系列阳离子聚儿茶酚，讨论了儿茶酚含量、分子量与骨架刚度对siRNA的作用，评估了其递送TNF-α以治疗葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的溃疡性结肠炎（UC）的效用（图1）。
图1.本文的聚儿茶酚设计作者首先通过保护-脱保护策略，以N-Boc-氨基乙基丙烯酰胺（Boc-AEAA）和N-(3,4-二羟基苯乙基丙烯酰胺)（DPA）制备了不同投料比的聚儿茶酚P1-P6(图2a)与阳离子聚合物对照组P7。作者首先将聚合物与靶向荧光素酶（siLuc）的siRNA复合，与细胞孵育以探究其siRNA传递效率（图2b）。具有高儿茶酚含量（50%）的聚合物P1与P4能够有效下调荧光素酶基因，而其他较低儿茶酚含量的聚合物效果较差。作者认为，将儿茶酚引入聚合物中能够促进其与siRNA复合，形成纳米粒子，以较好地保护siRNA免受RNase的降解。以P1为例，其能够形成粒径约nm的窄分布纳米粒子，而其他低儿茶酚含量的聚合物得到的纳米粒子稳定性较差，进而体现出较低的保护效力（图2c,d）。同时，P1和P4体现出更高的细胞摄取与更低的细胞*性（图2e,f）。作者认为，上述效应可归因于聚合物中儿茶酚含量的提高。而其中，P1在低siRNA剂量下性能优于P4。
图2.不同儿茶酚含量的阳离子聚合物性能
为了讨论主链刚度的影响，作者通过开环易位聚合策略（ROMP）合成了主链刚性更强的聚合物P8-P18。上述聚合物能够保护siRNA免受RNase降解，但均未有效下调荧光素酶基因。进一步分析表明，刚性主链的聚合物P8-P10能够和siRNA较好结合，但随着时间推移，在溶液中会表现出聚集，体现出更低的细胞内化。上述结果表明，骨架刚性是影响siRNA有效递送的另一重要因素。
最后，作者尝试用P1递送TNF-α的siRNA,用于DSS诱导的UC的治疗。小鼠在7天中给以4%DSS溶液以构筑UC模型，并在第二天起通过PBS，siTNF-α，P1/siTNF-α，P1/siNC复合物进行治疗（图3a）。监测小鼠体重发现，P1/siTNF-α治疗的小鼠体重减轻更少，其结肠长度也有所改善（图3b,c,d）。进一步分析，P1/siTNF-α处理能够有效下调结肠组织中的TNF-αmRNA与其下游蛋白（图3e,f）。对与活性氧相关的髓过氧化物酶（MPO）水平测定和免疫组化结果也证明了P1/siTNF-α治疗的有效性（图3g,h）。综合上述结果，聚阳离子P1和siRNA的复合物能够在体内有效下调TNF-α，缓解DSS诱导的UC症状而无*副作用。
图3.P1复合物治疗结肠炎综上，本文报道了一系列阳离子儿茶酚用于siRNA的递送。儿茶酚引入聚阳离子能够有效提高其siRNA结合能力、siRNA稳定性、细胞内化能力和生物相容性，并成功改善了UC模型中的症状。这一设计为siRNA治疗提供了新的工具。
作者：ZZC审校：LXY
DOI:10./adfm.
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