5月12日，第十二轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（MolecularTumorboard，MTB）医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论肿瘤临床处理问题。医院MTB会议由海**医大学附属医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，邀请病理科祝峙主任团队以及生信团队共同参与，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。上周我们平台推送了在第12轮MTB会议中讨论地针对奥希替尼耐药后出现EGFR/ALK共突变的肺癌患者诊疗案例，今天推送的是一例RET融合的肠癌患者临床诊疗的案例，探讨RET抑制剂在肺癌及甲状腺癌之外的其他癌种中的疗效以及ATM的体系和胚系突变对患者治疗的潜在影响等。
案例二：RET和ATM高突变
肠癌患者能否获益于RET抑制剂和PARP抑制剂
基本信息：
患者，男，61岁，.12月无明显诱因出现腹胀伴乏力，
.1.15行外院查胸、腹部CT提示：腹膜网膜广泛转移可能，与腹腔脏器、肠管分界不清，伴大量腹水，降结肠近乙状结肠处壁可疑增厚，建议肠镜检查，肝脏强化不均；
21.1.18肿瘤标志物：CEAng/ml.CA19-U/ml,CAU/ml,CA72-U/ml;
.1.19查PETCT：1.降结肠肠壁局限性增厚，FDG高代谢，MT可能，结合肠镜检查；腹膜广泛M，腹、盆腔大量积液；2.右下肺局限性肺不张，纵膈及双侧肺门淋巴结炎性增生可能；心包少量积液；
.1.20查肠镜提示：降结肠隆起；
.1.22肠镜病理：浅表游离腺上皮高级别上皮内瘤变（异型增生，癌变）；
最终诊断：结肠癌腺癌cTxNxM1(腹膜)IVc期ECOG2
治疗过程：
.1.25至外院予利尿、营养支持及中医治疗，症状未见明显好转
一线化疗+贝伐珠单抗治疗：.2.10给予第一周期FOLFOX+贝伐珠单抗治疗,2.14留取腹水送基因检测。
病理团队先行:确保诊断无误
本次免疫组化的样本来源于腹水残渣脱落细胞，针对脱落的细胞首先需要确认该细胞属于间皮细胞还是肿瘤细胞。
1.免疫组化标志物Calretinin（-），间皮细胞标志物阴性，提示非间皮细胞，可能是肿瘤细胞。
2.CKpan（+），BerEp4（+），CEA（+）提示为上皮细胞源性肿瘤细胞，其中细胞角蛋白（CKpan）：标记所有单层上皮、复层上皮、移行上皮细胞，各种上皮细胞来源的良恶性肿瘤。
3.CK7（+）、CK20（+）说明属于消化道来源的上皮肿瘤细胞，CK7（+）常见于表达上消化道，CK20（+）常见于表达下消化道，但也不是绝对的，有些下消化道的细胞中也会表达CK7。粘蛋白MUC-2(+),说明该脱落的细胞是结肠来源的肿瘤腺癌细胞可能性更大。常见的黏蛋白有5种，MUC-1，MUC-2，MUC-4，MUC-5AC，MUC-6，其中MUC-2(+)常见于肠道上皮细胞来源表达，MUC-1，MUC-4常见于胆胰细胞来源表达，MUC-5AC在部分胃来源的黏液细胞也会表达，再结合BerEp4（+），CEA（+），综合分析，该患者为肠源性肿瘤上皮细胞。
4.针对不同的样本，比如穿刺原发病灶组织和胸水/腹水中的脱落细胞，同样制成白片后行IHC或者基因检测，对结果是否有影响？目前两者没有直接的优劣比较，所以两种样本的综合分析是最好的。从形态学上，穿刺组织可以获得更多细胞，组织形态易成形，易于观察。腹水脱落细胞是散在的细胞，很少能看到组织形态和结构，但制作成蜡块后会残存一些组织结构，但没有穿刺组织保留的那么完整。所以优先选择穿刺组织进行免疫组化和形态观察。其次，如果使用胸水/腹水样本进行检测最好在取样之后的24h之内进行检测。
临床讨论问题：
1.针对RET融合的肠癌，有哪些靶向药物可以推荐？
2.ATM突变的肠癌患者，生存率如何？ATM突变可引起HRD，可以使用奥拉帕尼等PARP抑制剂，相关文献的疗效如何？
临床医学团队分析
RET靶点在肺癌中的研究进展：
RET基因首次发现是在年，RET融合发生在1%~2%的非鳞状NSCLC患者中。目前FDA批准2个RET的靶向药物，分别是Selpercatinib和Pralsetinib（普拉替尼）。
Selpercatinib（LOXO-）是FDA批准的第一个特异性RET-TKI。I/II期LIBRETTO-试验显示Selpercatinib一线治疗RET融合NSCLC患者，ORR为85%，二线治疗RET融合的NSCLC患者，ORR为64%，中位PFS为16.5个月。
Pralsetinib（普拉替尼）是另一种选择性RET-TKI，I/II期ARROW临床试验显示，一线治疗RET融合NSCLC患者，ORR为73%，二线治疗RET融合的NSCLC患者，ORR为61%.目前普拉替尼已经正式获批上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。普拉替尼成为国内第一个治疗RET突变肿瘤的靶向药。
此外卡博替尼和凡德他尼治疗RET融合的肺癌患者，ORR分别为28%和53%，也取得一定的效果。除了肺癌，这些RET相关的靶向药物在甲状腺癌治疗中也被获批，但在肠癌中的研究还是甚少。
生信团队分析：微观角度探究肿瘤特点
1.RET基因的融合是结直肠癌中发生频率极低，约占结直肠癌总数的0.2%，RET融合更容易在老年患者、右半结肠、微卫星高度不稳定(MSI-H)的结直肠癌患者中发生，预后方面，RET融合的患者总生存期不及RET野生型患者。
2.在普拉替尼(pralsetinib)用于RET融合实体瘤研究中，报道了一CCDC6-RET融合的结肠癌患者，经普拉替尼治疗后，病情稳定。也有一例关于CCDC6-RET融合结肠癌患者在多靶点小分子TKI瑞戈非尼治疗后，肿瘤标志物水平明显降低的案例报道。此外，细胞学实验证实，RET融合的肠癌细胞系对凡德他尼、普那替尼可能敏感，但相关证据对用药的支持力度较低。
3.ATM是参与DNA损伤修复的重要基因，对维持基因组的稳定起到至关重要的作用，胚系ATM基因变异可增加如乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种肿瘤的患病风险，在结直肠癌中，ATM基因的体细胞变异频率约15~20%，既往研究发现对于免疫组化证实存在ATM蛋白表达缺失的患者，相比不存在ATM蛋白表达缺失的患者，更容易从一线奥沙利铂治疗中获益。
4.目前同源重组修复缺陷(HRD)作为PARP抑制剂应用的生物标志物已在卵巢癌、前列腺癌中被广泛认可，尽管肠癌中HRD的比例约占6%，但既往未经筛选的PARP抑制剂用于肠癌的研究并没有取得亮眼的结果，以HRR相关基因胚系或体系变异为入组标准的鲁卡帕利用于结肠癌的临床研究LODESTAR正在进行中。
综上，RET融合的肠癌是非常少见的，仅有CCDC6-ALK融合的肠癌患者从普拉替尼或瑞戈非尼靶向治疗中获益的案例报道，因此对于本例RET融合的结肠癌患者，如靶向意愿强烈(自身条件允许、药物可及)，建议采用普拉替尼或瑞戈非尼进行靶向治疗。
ATM是一种抑癌基因，ATM突变与同源重组修复缺陷相关；未经biomarker筛选的PARP抑制剂用于CRC中疗效不是很理想，更多临床研究正在探索中。
临床医学团队分析：
患者因身体自身状态、疾病进展以及经济原因，后续治疗如下：
.2.14：给予第二周期化疗
.3.3：给予信迪利单抗治疗1次
-3-20：给予第四周期化疗
-4-19：给予靶向+免疫治疗，具体为：瑞戈非尼40mg口服1/日+西妥昔单抗mg静滴，q2w+信迪利单抗mg静滴d1,q3w
但是因为患者病情进展的速度非常的快，全程恶化比较明显，所以经过一段时间治疗以后，患者后续采取的是姑息和对症治疗。总体来说，该患者最初确诊时，ECOG评分就较差，后续的治疗有效的时间也非常短。虽做了基因检测，但因为各种原因没办法尝试一些新药新方案治疗，但该案例对后续的临床指导仍有相应的价值。
臧教授总结
1.组织活检和血液活检相辅相成
血液检测中对肿瘤细胞的捕获很难与组织活检相提并论，目前还没有证据证明某个基因在血液检测时必须达到某一个突变丰度，才能够认定该基因起主要的驱动作用。很多研究里都报道过一般驱动基因的突变丰度在血液和组织不一样，血液丰度较低，组织活检丰度比较高，所以液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度，不用特别介意。组织活检和血液活检是相辅相成的。如果血液检测结检测到一个具有临床意义的驱动基因，尽管该基因突变丰度不高，依旧会认同它具有驱动致癌的作用。组织活检在某些情况下可能能够更加准确或者全面的反映患者的基因突变谱。
2.现实写照：臧教授团队临床研究入选WCLCminioral口头报告
臧教授团队针对血清肿瘤标志物水平预测晚期NSCLC患者和NGS检测结果一致性的研究纳入WCLC会议中的minioral口头报告，该研究前瞻性纳入79例(III期和IV期)NSCLC患者，收集患者的组织和外周血样本，利用燃石基因Panel进行测序，同时检测CEA、CA、SCC和NSE等肿瘤标志物，探索血清肿瘤标志物水平与组织和外周血NGS检测结果一致性间的相关性。研究发现CEA和CA的血清浓度与核心基因变异在组织血浆的一致性显著相关，尽管临床上，肺癌手术组织仍然是NSCLC患者进行基因检测的首选，但本研究结果提示，对于部分晚期组织不可及的肺癌患者，可通过肿瘤标志物水平预测外周血与组织基因检测结果的一致性。
3.ATM胚系缺失，可尝试使用奥拉帕利
该患者中ATM基因胚系缺失，很有可能会带来蛋白层面的缺失以及功能的异常。《JCO》曾发布了一项I期临床试验的结果：新药VX-（m），一种ATR抑制剂，单药或联合卡铂用于其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者。其中一例ATM和ARID1A1双蛋白缺失的晚期肠癌患者，接受VX-单药治疗后，全身多发转移灶的完全消失，疗效已经维持了29个月，目前依然在维持。所以如果患者更早就医，奥拉帕利也会先行考虑。
4.RET突变，TMB低表达，RET抑制剂可尝试
该患者组织活检TMB为3.99个突变/Mb，血液TMB为1.0个突变/Mb,TMB不是很高。年JAMA文章中提到，RET被认为是一个相对中高质量的一个驱动靶点，一旦RET表达，其他基因就会被压得比较低。巧得是该患者同时出现ATM基因的高突变，ATM这类HRD基因的高突变对于TMB的影响没那么大，所以在RET突变，TMB比较低的情况下，该患者由RET驱动的比例会比较大，所以如果有机会，会建议更早的将针对RET靶点进行相关治疗。
5.一例乙状结肠癌患者，CCDC6-RET融合阳性，该患者在接受多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼治疗18天后，肿瘤标志物的水平明显降低。该患者4月19号开始使用瑞戈非尼，4月下旬就离开了，时间上比较可惜，没办法评价疗效。
6.RET虽是不良预后因子，但是好的疗效预测因子
该患者年龄不大，DNA病程进展非常快，可能与RET靶点融合相关，该靶点预后比较差，RET融合的患者OS不及RET野生型患者(14.0mvs38.0m)，但是RET又是一个好的疗效预测因子。
Selpercatinib（LOXO-）是FDA批准的第一个特异性RET-TKI。I/II期LIBRETTO-研究显示Selpercatinib（LOXO-）一线治疗ORR为85%，二线ORR为64%，中位PFS为16.5个月，有点类似ALK融合。
Pralsetinib（普拉替尼）是另一种选择性RET-TKI，ARROW试验显示，Pralsetinib（普拉替尼）一线治疗ORR为73%，二线治疗ORR为61%，
此外卡博替尼、凡德他尼和瑞戈非尼也是治疗RET融合的多靶点药物，从目前药物可及性以及经济角度考虑，瑞戈非尼确实是患者最理想的选择，希望Pralsetinib（普拉替尼）后续可以更快在国内商业上市，更多患者可以获益于此。
最后臧教授结合肿瘤的空间以及时间的异质性，提出动态基因检测，对于患者获益是最大的，所以MTB必须坚持走下去！不管未来有多少新的适应症在审批，MTB一定有其存在的临床价值。MTB是基于篮子理论指导的疑难肿瘤创新诊治理念，所谓的“篮子理论”类似传统医学所说的“异病同治”，就是不同的癌种通过NGS检测，只要带有相应的基因突变，就会使用对应的靶向药物治疗。而“伞式理论”类似同病异治，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。篮子的未来是一把把漂亮的伞，然后一把把伞就可以组建成篮子。
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